Серіал «Державний захист - 2» продовжує розповідати про непрості будні відділу, який займається захистом свідків, на чиї життя і здоров'я зазіхають у зв'язку з розслідуванням тих чи інших кримінальних справ. Відділ як і раніше очолює Микола Медведєв, якого злочинці прозвали Топтигіних за завзятість і справжню ведмежу хватку. Команда Медведєва - це три перевірених опера: Кондауров, Кльонов і Маліч. Новий свідок, якого належить «прикривати» команді Медведєва, - найманий вбивця, на прізвисько Катана. Передавши цінного свідка в руки Медведєву, оперативники стали чекати від нього свідчень, але Катана погодився співпрацювати зі слідством з однією умовою: оперативники повинні забезпечити безпеку відразу двом близьким йому жінкам - дружині Ірині та коханці Дите. Однак оперативники ще не знають, що один з тих, на кого Катана погодився давати показання, вже «замовив» цих жінок, і кілерам вже відомо місце, де вони ховаються. Тепер небезпека загрожує не тільки коханим найманого вбивці, але і команді Топтигіна, адже на кону їх власне життя.